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药物详细合成路线

Name Telmisartan;YM-086;BIBR-277-SE;BIBR-277;Kinzalmono;Pritor;Micardis
Chemical Name 4-[4-Methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2-carboxylic acid
CAS 144701-48-4
Related CAS
Formula C33H30N4O2
Structure
Formula Weight 514.63265
Stage 上市-1999
Company Boehringer Ingelheim (Originator), Nippon Boehringer Ingelheim (Originator), GlaxoSmithKline (Licensee), Yamanouchi (Licensee), Abbott (Comarketer), Bayer (Comarketer)
Activity/Mechanism CARDIOVASCULAR DRUGS, Cerebrovascular Diseases, Treatment of, Diabetic Nephropathy, Agents for, ENDOCRINE DRUGS, Hypertension, Treatment of, NEUROLOGIC DRUGS, Stroke, Treatment of, Treatment of Diabetic Complications, Angiotensin AT1 Antagonists
Syn. Route 1
Route 1
the acylation of 4-amino-3-methylbenzoic acid methyl ester (i) with butyryl chloride (ii) in hot chlorobenzene gives the corresponding amide (iii), which is nitrated with hno3/h2so4 yielding 4-butyramido-3-methyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester (iv). the hydrogenation of (iv) with h2 over pd/c in methanol affords the expected amino compound (v), which is cyclized in refluxing acetic acid to 2-propyl-4-methylbenzimidazole-6-carboxylic acid methyl ester (vi). the hydrolysis of (vi) with naoh in refluxing methanol/water affords the corresponding free acid (vii), which is cyclized with n-methyl-o-phenylenediamine (viii) by means of polyphosphoric acid (ppa) at 150 c, giving 4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-2-propylbenzimidazole (ix). the condensation of (ix) with 4-(bromomethyl)biphenyl-4-carboxylic acid tert-butyl ester (x) by means of potassium tert-butoxide in dmso yields the tert-butyl ester (xi), which is finally hydrolyzed with trifluoroacetic acid.
List of intermediates No.
1-phenyl-2-propyn-1-ol (ii)
ethyl 1-(4-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-2-fluorophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylate (i)
ethyl 1-[2-fluoro-4-((5r)-5-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-1h-pyrazole-4-carboxylate (iii)
ethyl 1-[4-[(5r)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]-1h-pyrazole-4-carboxylate (iv)
ethyl 1-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]-1h-pyrazole-4-carboxylate (v)
1-(4-[(5s)-5-[(acetamido)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxamide (vi)
(2s)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propionic acid (vii)
4-(2-fluoroethyl)piperidine (viii)
tert-butyl (1s)-2-[4-(2-fluoroethyl)-1-piperidinyl]-1-(4-nitrobenzyl)-2-oxoethylcarbamate (ix)
(2s)-2-amino-1-[4-(2-fluoroethyl)-1-piperidinyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-propanone (x)
4-hydroxy-3-pyridinesulfonic acid (xi)
Reference 1:
    merlos, m.; casas, a.; castaner, j.; telmisartan. drugs fut 1997, 22, 10, 1112.
Reference 2:
    hauel, n.; narr, b.; ries, u.; van meel, j.; wienen, w.; entzeroth, m. (dr. karl thomae gmbh); benzimidazoles, medicaments containing them and process for their preparation. de 4103492; de 4117121; ep 0502314; ep 0543263; jp 1992346978 .
Reference 3:
    ries, u.j.; mihm, g.; narr, b.; hasselbach, k.m.; wittneben, h.; entzeroth, m.; van meel, j.c.a.; wienen, w.; hauel, n.h.; 6-substituted benzimidazoles as new nonpeptide angiotensin ii receptor antagonists: synthesis, biological activity, and structure-activity relationships. j med chem 1993, 36, 25, 4040-51.

来源:药化网

作者:药化小编

摘要:本文合成路线介绍的是药物中文名替米沙坦;英文名Telmisartan;YM-086;BIBR-277-SE;BIBR-277;Kinzalmono;Pritor;Micardis;CAS[144701-48-4]

 
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