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药物详细合成路线

Name Darusentan;HMR-4005;LU-135252
Chemical Name (+)-2(S)-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid
CAS 171714-84-4
Related CAS
Formula C22H22N2O6
Structure
Formula Weight 410.43044
Stage 中止开发
Company Abbott (Originator), Aventis Pharma (Licensee)
Activity/Mechanism Acute Myocardial Infarction, Treatment of, CARDIOVASCULAR DRUGS, Heart Failure Therapy, Hypertension, Treatment of, Restenosis Treatment of, Treatment of Disorders of the Coronary Arteries and Atherosclerosis, Endothelin ETA Receptor Antagonists
Syn. Route 1
Route 1
the condensation of benzophenone (i) with chloroacetic acid methyl ester (ii) by means of sodium methoxide in thf gives the epoxide (iii), which is treated with methanol/bf3.et2o, yielding 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid methyl ester (iv). the condensation of (iv) with 4,6-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)pyrimidine (v) by means of k2co3 in dmf affords 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid methyl ester (vi), which is hydrolyzed with naoh in hot dioxane/water to give the corresponding free acid (vii). finally, this compound is submitted to optical resolution, affording lu-135252.optical resolution of (viii), the free acid derivative of (iv), with (r)-phenylethylamine, l-proline methyl ester, (s)-1-(4-nitrophenyl)ethylamine or (s)-1-(4--chlorophenyl)ethylamine leads to the enantiomerically pure (s)-enatiomer (ix), which by reaction with 4,6-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)pyrimidine (v) directly affords lu-135252.
List of intermediates No.
benzhydryl (6r,7r)-7-[[6-(benzhydryloxy)-5-(benzoylamino)-6-oxohexanoyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate (i)
n-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]-n-methylamine; 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-n-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine (iii)
n-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3h-1,3-benzodiazepin-2-yl]-n-methyl-n-nitrosoamine (iv)
7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2-[(z)-nitromethylidene]-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine (v)
[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine; [7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methylamine (vi)
n-[[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methyl]acetamide (vii)
8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-3a,4-dihydro-3h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine (viii)
8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine (ix)
Reference 1:
    jansen, r.; et al.; structural similarity and its suprises: endothelin receptor antagonists - process research and development report. org process res dev 2001, 5, 1, 16.
Reference 2:
    riechers, h.; albrecht, h.-p.; amberg, w.; et al.; discovery and optimization of a novel class of orally active nonpeptidic endothelin-a receptor antagonists. j med chem 1996, 39, 11, 2123.
Reference 3:
    silvestre, j.s.; sorbera, l.a.; casta?er, j.; lu-135252. drugs fut 1999, 24, 2, 141.
Reference 4:
    riechers, h.; klinge, d.; amberg, w.; kling, a.; müller, s.; baumann, e.; rheinheimer, j.; vogelbacher, u.j.; wernet, w.; unger, l.; raschack, m. (basf ag); new carboxylic acid derivs., their preparation and their use. ep 0785926; jp 1998507190; wo 9611914 .

来源:药化网

作者:药化小编

摘要:本文合成路线介绍的是药物中文名达卢生坦;英文名Darusentan;HMR-4005;LU-135252;CAS[171714-84-4]

 
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