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绿色农药的研究热点——噻唑类化合物
2019-12-10 10:07:58 来源:农药快讯信息网 浏览:326

噻唑是一类含有1个或多个杂原子NOS的五元环或稠环系,中文名称为硫氮茂,可与其他分子形成氢键,与金属离子形成配位含噻唑环的衍生物结构多样,同时具有广泛的生物活性,如抗癌、抗病毒、杀虫、杀菌、除草等。

 

噻唑类化合物因具有低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点,已成为绿色农药研究的一个热点。近年来,噻唑类化合物在杀菌活性方面的应用备受关注。国内外的研究机构报道了大量具有优异杀菌活性的噻唑衍生物,并已经成功研制出多个商品化品种,如用于防治水稻和麦类纹枯病的琥珀酸脱氢酶抑制剂噻氟酰胺trifluzamide,用于防治卵菌纲病菌的噻唑菌胺ethaboxam、苯噻菌胺benthiavalicarbisopropyl和噻酰菌胺tiadinal等。本文按噻唑类衍生物的结构类型将其分为噻唑酰胺含噻唑胺类、噻唑丙烯腈类、哌啶噻唑类、苯并噻唑类和苄亚氨基噻唑类化合物,并对各类噻唑化合物的杀菌活性进行总结与分析。

 

1  噻唑化合物介绍

1.1  噻唑酰胺类

1.1.1  噻唑甲酰胺

目前报道生物活性较好的噻唑甲酰胺化合物,酰胺位置多在噻唑环的54位以三氟甲基或甲基取代较多,2位引入烷基或硫醚基。5位酰胺结构上胺的变化较大,如取代苯胺、联苯胺、杂环胺、芳基烷基胺、环烷基胺等,当胺为环烷基胺时,取代基主要在氨基的邻位。这类噻唑甲酰胺衍生物可以看作是在噻唑菌胺ethaboxam和吡噻菌胺penthiopyrad的基础上优化得到的(图1

 

1  噻唑菌胺和噻氟菌胺结构式

 

噻唑菌胺是LG生命科学公司开发的用于防治卵菌病害的内吸性杀菌剂,其防治马铃薯晚疫病的效果与烯酰吗啉相当,使用剂量为100250 g/hm2Phillips等根据噻唑菌胺的结构特点,合成其衍生物,并对该类化合物的构效关系structure activity relationships,简称SAR进行分析,结果表明,苯环上取代基的吸电子效应和亲脂性对生物活性尤其重要。当苯环上酰胺键的邻位引入吸电子基时,可提高对琥珀酸脱氢酶的抑制活性。目前,针对噻唑环的5位酰胺进行衍生的化合物2,主要研究机构有拜耳、沈阳化工研究院、巴斯夫等。

 

2  噻唑菌胺衍生物结构式

 

巴斯夫和拜耳分别报道的胺上以联苯基取代的化合物1(WO2006122933)和化合物2,化合物150 mg/L时对小麦叶绣病的防治效果为93%;化合物2(US20090105136)100 mg/L时对苹果白粉病的防治效果为100%

 

住友化学株式会社在氟吡菌胺的基础上,对其进行结构优化得到的化合物3和化合物4,均具有很好的杀菌活性;化合物4200 mg/L剂量下,对大麦白粉病的防治效果在70%以上。Ohira等报道的化合物58500 mg/L时对马铃薯晚疫病均具有较好的防治效果。巴斯夫在吡噻菌胺的基础上设计合成了化合物9,该化合物在63 mg/L剂量下,对锈病的防治效果大于74%肖捷等报道的2-甲基-4-三氟甲基噻唑酰胺化合物10)50 mg/L时对番茄早疫病病菌的抑制率为80%。刘卫东等设计合成的噻唑酰胺类化合物11,在10 mg/L浓度下对水稻纹枯病和玉米绣病均具有较好的防治效果,与对照药噻氟酰胺的防效相当(图3)

 

3  化合物1~11结构式

 

1.1.2  2-氨基噻唑类

2-氨基噻唑与相应的酸合成的酰胺衍生物是近期研究的热点。赵金浩等将拟除虫菊酯类农药的活性基团——菊酸引入2-氨基噻唑中,合成的N-(取代噻唑-2-)-菊酰胺类化合物12450 mg/L时对番茄早疫病病菌的抑制率为82.0%。胡艾希等合成的4-苯并呋喃-2-苯甲酰噻唑酰胺化合物13)25 mg/L浓度下,对水稻纹枯病病菌的抑制率在95.0%以上,化合物14在氨基上引入取代的苯基,在500 mg/L剂量下,对水稻纹枯病病菌的抑制率为50%。戴红等合成了系列4-噻唑烷-2-苯甲酰基脲类噻唑化合物15),在50 μg/mL浓度下对小麦赤霉菌、苹果轮纹菌和花生褐斑病病菌均有一定的抑制活性。

 

4  化合物1215结构式

 

1.2  噻唑丙烯腈类

噻唑丙烯腈类化合物因含不饱和键有顺反异构体存在,这类化合物最初是在研究杀虫剂cyenpyrafen过程中报道的,因此多具有较好的杀虫活性,近期报道的此类化合物也具有一定的杀菌活性。该类化合物主要是在噻唑的2位或4位形成丙烯腈结构,氰基和噻唑环在双键的同一端,双键的另一端为酯基、羟基、芳醚、取代的烷基或芳环等。日本曹达株式会社及日产化学工业株式会社报道的化合物16、化合物175具有良好的杀菌活性,化合物17100 mg/L浓度下对黄瓜灰霉病病菌的抑制率为75.0%

 

5  化合物1617结构式

 

1.3  哌啶噻唑类化合物

哌啶噻唑类化合物的母核是噻唑的2位与哌啶基团相连,最初由默克公司进行的医药活性研究时发现,杜邦公司借鉴默克的专利时发现该类化合物有一定的杀菌活性,随后对其进行重点研究,合成了多个衍生物并申请了多项专利。随后拜耳公司总结并报道了结构类型,对哌啶、吡唑、噻唑等3部分均进行了优化,目前文献报道的修饰方法主要是噻唑4位的取代基。

 

氟噻唑吡乙酮oxathiapiprolin是杜邦公司在参考默克公司专利CN1809560A基础上研发的,其为可以治疗高甘油三酯血症的化合物6)

 

6  氟噻唑吡乙酮衍生物结构通式

 

杜邦公司申请了该化合物的专利WO2008013925A(中国专利CN101888843A,图72015年在我国获得了氟噻唑吡乙酮原药和制剂的首家登记,有效期至20161219日。氟噻唑吡乙酮低浓度下杀菌活性高,对致病疫霉菌各发育阶段均有效。氟噻唑吡乙酮对卵菌纲病原菌具有独特的作用位点,作用机制为抑制氧固醇结合蛋白oxysterol binding protein,简称OSBP的同源相关蛋白oxysterol binding protein-related proteins,简称ORP,原药含量为95%,毒性低毒;制剂为10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂商品名为增威赢绿TM,毒性微毒,喷雾可用于防治番茄晚疫病、黄瓜霜霉病、辣椒疫病、马铃薯晚疫病和葡萄霜霉病等,其中对马铃薯和番茄晚疫病的致病疫霉高效。

 

7  氟噻唑吡乙酮

 

杜邦公司在氟噻唑吡乙酮的结构上引入异恶唑啉环报道的化合物18和化合物19,在40 mg/L剂量下,两者对葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病的防效均为100%。此后,专利WO2010065579报道的化合物2040 mg/L浓度下对葡萄霜霉病和晚疫病的防效为100%。拜耳公司在其基础上,对异恶唑环的5位取代基进行优化,合成了大量同类衍生物,其中专利WO2012104273报道的化合物2110 mg/L时对马铃薯晚疫病的防效为95%

 

8  化合物18~21结构式

 

2017年南开大学的Chen等报道了系列含有肟醚结构的哌啶噻唑类化合物22,其对微生物细菌和植物真菌均表现出了较好的活性,在50 μg/mL的浓度下对灰霉病病菌和谷丝核菌的抑制活性在70%以上。

 

9  化合物22结构式

 

1.4  苯并噻唑类化合物

苯并噻唑类化合物具有多种农药活性。Khedekar等以2-氨基-苯并噻唑为原料,合成了含β-内酰胺环的苯并噻唑系列衍生物化合物23)(10,其具有一定的杀菌活性;侯学太等合成7-甲酰甲酯-2-酰胺基苯并噻唑化合物24,平皿法杀菌活性测试结果表明,在1.0 g/L浓度下,此类化合物对黄瓜灰霉病病菌的抑制活性为60%70%

 

刘源发等利用活性拼接原理合成了苯并噻唑基硫脲类化合物25,化合物25对苹果炭疽病病菌、苹果黑斑病病菌、西瓜枯萎病病菌等菌种都有一定的抑制活性,特别是对苹果炭疽病病菌的抑制活性最好。Streeting等合成的苯丙噻唑类化合物26、化合物27100 mg/L浓度下对锈病的抑制率达到60%以上;另外,吡啶并噻唑化合物28对苹果黑星病病菌、葡萄霜霉病病菌也有很好的抑制效果。

 

10  化合物23~28结构式

 

1.5  苄亚氨基噻唑化合物

2-氨基噻唑与苯甲醛反应得到的席夫碱,称为苄亚氨基噻唑类化合物,该类化合物在医药和农药领域均表现出了很好的活性,尤其在抗菌领域的应用更加广泛。近年来,大量具有抗菌活性的苄亚氨基噻唑衍生物相继被报道。

 

杨林涛等设计合成了一系列5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑化合物29)(11,部分化合物对水稻纹枯病病菌具有良好的抑制活性。胡艾希等报道了4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑)-2-苄亚氨基噻唑化合物30,部分化合物对稻曲病病菌、小麦赤霉病病菌、水稻纹枯病病菌、油菜菌核病病菌和黄瓜灰霉病病菌均具有很好的抑制活性,其对小麦赤霉病病菌、水稻纹枯病病菌、油菜菌核病病菌的EC50低于阳性对照物叶枯唑。Wu等利用活性化合物衍生法设计合成了5-胡椒基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑化合物31,其对灰霉病病菌、晚疫病病菌、稻瘟病病菌和小麦壳针孢菌具有很好的抑制活性,EC50远低于阳性对照物。

 

11  化合物29~31结构式

 

2  总结与展望

本文对近来年噻唑化合物在杀菌方面的应用了简单的概述,可以看出,部分化合物是在商品化品种基础上进行活性化合物衍生法得到的,并且表现出较好的杀菌活性,随着高通量筛选和计算机辅助药物设计computer-aided drug design,简称CADD技术的发展,农药工作者研究的不断深入,开发出低毒、高效、环境友好型的噻唑类杀菌剂仍大有希望。


来源:李婉1, 杨子辉2, 王晓凤3. 具有杀菌活性的噻唑衍生物的研究进展江苏农业科学, 2019, 47(22): 1-5

作者单位介绍:1 河北大学药学院 河北省药物质量分析控制重点实验室2 山东金华海生物开发有限公司3 泰安医学院化学与化工学院

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