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复方OTC:以审评为目标的药学、临床前和临床研究
2020-07-29 11:26:59 来源:药融圈 浏览:347

以NDA022113(Advil Allergy and Congestion Relief)为例,聊聊:复方OTC,以审评为目标的药学、临床前和临床研究。

随着新版的《药品注册管理办法》于2020年7月1日起正式实施,备受外界关注的焦点之一就是提出了非处方药将实行单独注册审批。毫无疑问,这是我国药品分类管理方面的重大突破,同时对于一直以来受到审批准入制约的非处方药来说,这也是一次”开闸”,让更多不同类别的非处方药品种在更短时间内注册上市成为可能。
为配合《药品注册管理办法》(简称:《办法》)的实施,基于我国非处方药注册申报特点,围绕《办法》中规定的四种申报情形,CDE组织起草了《化学药品非处方药上市注册技术指导原则》(2020年7月6日)(简称“《OTC指导原则》”),进一步细化了OTC分类和技术要求。众多自媒体也做了很多归纳、分类、解读等,然而到底怎么做,确实鲜有人研究举例。

不以结婚为目的的谈恋爱都是耍流氓,不以药品注册审评为目标的高谈阔论都是纸上谈兵本文以《办法》的第三类产品——使用国家药品监督管理局确定的非处方药的活性成份组成的新的复方制剂——为例,简称复方OTC;选用美国按505b(2)直接申请上市的复方OTC产品Advil Allergy and Congestion Relief(NDA022113),结合《OTC指导原则》进行分析讨论。

一、复方OTC立项
满足临床需求,非处方药临床价值(临床需求)的评估,以满足我国人群的个性化用药需求为考虑,不做优势性比较。
根据美国《打击甲基苯丙胺流行法》(2005年),所有含伪麻黄碱的药品退至柜台后销售。伪麻黄碱功效适应症这块市场的需求非常巨大,争先选择其替代药物,且能用于OTC产品,盐酸去氧肾上腺素(PE)是一个非常好的替代药物。因此惠氏开发了三联复方制剂Advil Allergy and Congestion Relief(以下简称IPC)。本品含有三种有效成分:盐酸去氧肾上腺素(PE) 10 mg,布洛芬(IBU) 200 mg和马来酸氯苯那敏(CHLOR) 4 mg。申请的适应症是暂时缓解与花粉热、上呼吸道过敏和普通感冒相关的症状,建议12岁及以上的成人和儿童在症状持续时每4小时服用一片。
为什么选择这三个成分呢?在该固定复方药物产品所有三个成分,即去氧肾上腺素(PE)、氯苯那敏(CHLOR)和布洛芬(IBU)有很长的OTC使用上市历史,IBU始于1984年,PE始于1960年代初,CHLOR也超过40年。后两种药物均收录于美国非处方药专论。
《OTC指导原则》进一步限定非处方药活性成分为境内上市非处方药活性成分。如果复方制剂中某一活性成分尚未作为OTC在境内上市,即使作为处方药已经在境内上市或者作为OTC已经在境外上市,均无法自由组成复方OTC制剂。新复方OTC注册路径也只有第(三)类这华山一条路。
二、药学研究(CMC)
对于非处方药的质量可控性要求与处方药一致。
读到这篇文章的看官,大多数是药学相关人士,新复方OTC的药学是怎么做,想必也是最迫切需要了解的。
1.1 处方
来看看IPC片的处方,片重495mg。审评报告指出,该处方并非最初PK处方,去掉了抗氧剂没食子酸丙酯(PG,0.25%)。人体PK都做完了,再改处方,国内的话,谁敢提,会被口水淹死,被赶走也是正常结果。那么惠氏为什么要改处方,去掉PG呢?报告说,收集大量PK数据后,发现PG(此处省略400bit),决定要改,同时在pre-NDA上申请改处方后豁免BE。CDER竟然同意了,只要你证明两制剂多介质溶出相似,同时按SUPAC指导原则作变更。国内的做法,如果确实非改不可,也会等拿到生产批件再作补充申请,先快点拿一个批文上市销售再说,不想去折腾了。

1.2 质量标准

制剂的质量怎么控制呢?首先是原料的控制,均需符合USP,有DMF备案号,且关联审评认为是充分的。
制剂的质量标准有哪些呢?性状,布洛芬鉴别和含量,去氧肾上腺素鉴别和含量,氯苯那敏鉴别和含量,没食子酸丙酯含量,各活性成分含量均匀性,各活性成分特定降解杂质含量,总杂质/非特定峰,和溶出度。
这个质量标准项目看上去没毛病,但成败往往体现在细节上。在开发和正式稳定性研究中,申请人采用方法A7277同时测定各控制组分的含量(除溶出外),一个方法测完所有指标啊,但是方法验证无充分信息证实方法专属性。降解研究中不含光降解试验(必须证明该方法是指示稳定性的,适用于光强制降解样品,因为去氧肾上腺素和氯苯那敏是光敏感的,制剂稳定性章节中包括了光稳定性),也不含单组分处方。申请人强制破坏仅对空白(处方未知)和制剂,仅依靠峰纯度评价(用PDA)来判断对关注峰的干扰是否显著,没有PDA方法的灵敏度信息,也不知强制降解产生了多少降解杂质。
方法A7300作为A7277的替代方法。是因为其用于商业批处方(不含没食子酸丙酯),而非用于正式稳定性。申请人证实两方法等效。然而上述专属性问题依然存在未改。
由于方法验证报告未提供详细实验信息,要求制定的方法验证方案,尤其是有关强制降解研究和峰纯度检查。应当仔细评估专属性数据,以确定方法A7277和A7300是否能支持稳定性研究,用于检测活性成分、降解产物和没食子酸丙酯
制剂鉴别试验:提出的的鉴别试验是HPLC保留时间,该法认为并不专属。申请人应当增加更专属性的鉴别试验,如个活性成分的紫外-可见扫描。
上述要求是否get到了。
1.3 超限杂质
即使解决了质量标准质控项目、检测方法问题,还有限度问题。CMC报告未指出该问题,在药理毒理审评报告中指出:
“◎鉴定为在初始NDA申请材料稳定性样品中的降解杂质,其水平已经超过相当于去氧肾上腺素的0.5%,根据ICH Q3B指导原则确定允许的杂质限度。”为支持该限度合理性,申请人同时提交了两项基因毒性研究和一项两周重复给药的一般毒理研究。而FDA则要求补做90天重复给药的一般毒理研究和毒代研究。
可见OTC药学研究和处方药一样,并没有特殊。《OTC指导原则》(征求意见稿)也指出,对药理毒理可以豁免或必要的毒理毒代研究。可见指导原则对特殊情况也给予支持。
What?一个OTC产品要做基因毒性研究和毒理研究,做制剂的你就不能把杂质控制在限度范围内。又是怀疑,又是鄙夷,制剂同事都开始怀疑自己。因为大多数人的思维都是尽量减少除药学外的所有事情,总觉得药学成本低,其他药理毒理、临床太复杂,还要委托别人,关键要花钱,最好不要去碰。
那么什么时候做毒理毒代呢,我们应该系统的考虑药物安全性和经济性。安全性方面应考虑原料本身的安全性和其相关杂质的安全性,其历史安全性数据,其用药周期。经济性包括研究阶段的经济性和商业化生产期间的经济性。研究阶段的费用都是一次性的支出,增加了研究,增加了费用,看上去研究费用高企,然而从10年甚至20年以上的产品生命周期(10年20年以上)来看,这些费用总的占比都会很大。处方和工艺的经济性才是占大头。以该产品估算如下:
假设90天重复给药的一般毒理研究和毒代研究费用100万(均按人民币计,下同;费用有50%-200%的差异请勿喷),基因毒性研究50万(现在可以数据库评估,这个费用会降低不少),合计150万。假设制剂工艺不变,需要增加抗氧剂辅料没食子酸丙酯1分钱每片。本品商业化批量2.7百万片,每批增加2.7万元,一年300批,增加费用810万元,一年的费用增加就远大于研究成本增加。假设处方不变,需改变工艺,比如变成分两次制粒,会导致制粒工艺成本翻倍(时间、人工、设备数量增加1倍),物料损耗增加0.2%以上,增加的工艺成本远大于1分钱每片。
由此可见,在对杂质安全性可接受的前提下(一般药物的降解杂质均符合),尽量获得经济的处方和工艺是制剂工程师为企业做贡献的最高勋章,也是OTC药品和将进集采药品处方工艺开发的最高要求。

三、临床前药理毒理

对于已有长期广泛人用基础或已有较高质量临床研究证据的非处方药品种,通常不再要求进行临床前药理毒理学研究。如无法提供充分证据支持人体安全性或药效可靠性,应考虑开展适当的临床前药理毒理学研究,提供非临床药效和安全性方面的证据,为后续进入人体试验或人体应用的获益风险评估提供支持。
3.1 药理
本PIC产品所含布洛芬、去氧肾上腺素和氯苯那敏均为多年OTC产品,不需提供新的药理学研究。
3.2 药代动力学、毒代动力学
研究名称:
PIC产品在SD大鼠的90天重复给药毒代研究(编号AC09NX.7G31.01.BTL)
研究目的:
评估复方组合(布洛芬、去氧肾上腺素、氯苯那敏)和降解杂质◎在SD大鼠中连续口服90天的毒代(TK)。

研究结果:

所有配方PE和◎的浓度都满足目标的80- 120%的接受标准。在载体控制样品中未检测到试验品(PE和◎)。处方中布洛芬和马来酸氯苯那敏的剂量未进行分析。给药后的大鼠暴露于复方产品和杂质◎中。
布洛芬:IBU暴露TK数据与性别或治疗无关。低剂量组和高剂量组在第1天和第90天的AUCs和Cmax值相似。在第1天或第90天,两组在药物暴露方面没有明显的性别差异。
去氧肾上腺素:低剂量组和高剂量组Cmax和AUCs的差异仅在第1天雌性中明显。在第90天,两个治疗组的Cmax和AUCs均有中度升高,尤其是雌性。
氯苯那敏:低剂量和高剂量Cmax的中度差异仅在第1天雌性中显现。在第90天,雌性在低剂量和高剂量组中均观察到AUC的轻度差异。在第90天,两个治疗组的Cmax和AUCs显著增加,尤其是雌性。
◎血浆暴露随剂量成比例增加,雌性更明显。90天雌性Cmax和AUCs升高。

3.3 毒理

审评认为,申请人首次提交资料,◎降解物的合格研究持续了14天。然而,本产品的适应症,治疗过敏症状,可能发生慢性使用。因此,您将需要执行ICH Q3B规定的最长持续90天的合格研究,考虑到可能暴露于此药物以治疗长期过敏症状。这项研究应该使用足够高的降解物◎,这可以通过分析得到证实。你应该提交新的方案供我们审评。
后申请人补充了研究。
研究题目:
SD大鼠口服PIC◎90天重复毒性研究(AC09NX.7G31.BTL)
研究目的:
评估复方组合(布洛芬、去氧肾上腺素、氯苯那敏)和降解杂质◎在SD大鼠中连续每日口服90天的潜在毒性。
试验设计:
PIC+◎灌胃给雌性大鼠(10/性别/组),每日一次,连续90天。载体组接受0.5%微晶纤维素,阴性对照组接受PIC单独制剂(IBU85.5mg/kg,PE4.25mg/kg,CPH1.7mg/kg)。PIC+◎的低剂量为IBU85.5mg/kg,PE4.25mg/kg,CPH1.7mg/kg,◎0.3125mg/kg;PIC+◎的高剂量为IBU85.5mg/kg,PE4.25mg/kg,CPH1.7mg/kg,◎0.625mg/kg。综合相关效应的评估基于死亡率、临床观察、体重、食物消耗、血液学、临床化学和尿液参数、器官重量以及宏观和显微镜检查。在第1天和第90天采集血样进行TK测定。
研究结果:
研究结论:
口服IPC-◎和IPC-◎90天,对SD大鼠无明显毒性作用。在本研究的条件下,如下NOAEL(没有观察副作用的水平):IBU85.5mg/kg,PE4.25mg/kg,CPH1.7mg/kg,◎0.625mg/kg。◎的安全边际计算基于12月和36月稳定性批次,显示片剂中◎的水平分别为(未知1和未知2)。人体每日最大剂量为6片,◎的日摄入量分别为(未知1和未知2)。根据这一信息,我们发现◎的安全边际在本研究条件下为(未知1和未知2)倍数之间。
3.4 结论
主办方已经进行了90天的重复剂量毒代和毒理学研究,使降解杂质◎合规,符合指南(ICH Q3B)用于慢性适应症,如该药物用于过敏症状。在这项为期90天的毒性研究中,研究结果表明,◎在与布洛芬、盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏联合使用时,长期接触这种降解剂对人类没有毒性风险。毒物动力学数据显示,在90天的暴露期后,充分暴露于药物组合和杂质。降解杂质◎在浓度达到本药物产品的(未知)被认为是合格的。

四、临床药理与生物药剂学

对于采用已确定的非处方药活性成份组成的新复方,需要考虑开展与单方合用对比的生物等效性研究,以及必要的药物相互作用研究。
问题是,ABC复方的对比是分成4组(ABC;A;B;C)还是怎么分组?食物效应如何比对?
案例产品初始提交资料的临床设计是3交叉(ABC空腹;ABC餐后;A+B+C空腹单方合并用药),研究编号AD-05-05。该设计没有采用单方制剂单独给药的比对,而是采取单方合并用药来比对,减少了临床分组,值得借鉴。当然这个设计并不严谨,无法评估药物相互作用,只能评估复方制剂与单方合并用药的差异。
来看看试验结果,复方制剂与单方合并用药比,IBU、CHLOR双组分生物等效,复方制剂空腹与餐后等效。

这下怎么办?要做临床?老板发飙了,立项的怎么没有预测到这种相互作用,临床部门怎么也没有分析预测。

老板也不要慌,只要是复方就有可能相互作用,既然市场需要这种联合用药,我们还是来满足临床需求为导向,有问题解决问题。
分析发现,IBU/PE也比IBU单方延迟0.6h,表明PE影响了IBU的Tmax,可能和PE收缩胃肠道毛细血管,减缓药物吸收有关;而对CHLOR的Tmax无明显影响,是因为CHLOR的Tmax较大,PE在胃肠道滞留时间短,影响吸收小。问题原因知道了,怎么解决,怎么说服审评员才是关键。临床是不会做了的,那尝试采用PK-PD模型来评估。
采用IBU的PK-PD模型对镇痛(牙科疼痛)和解热(发烧发热)来帮助理解Tmax延迟的可能的临床效应。我们确定在禁食状态下给药后30和60min血浆IBU水平高于6和10 ug/ml(牙痛和发热EC50范围)的受试者的百分比,以评估IBU延迟Tmax的可能临床效应。

在IBU/PE/CHLOR复方比IBU单方制剂(Nuprin®)达峰时间延迟,导致受试者早期时间点(1小时)达到EC50的比例减少了约 50%。如表4所示,27%和42%的受试研究对象在单剂量给药后30分钟和60分钟IBU血浆浓度分别为≥10 ug/mL。相比之下,55%和86%的受试者在30分钟和60分钟的IBU血浆浓度分别为≥10 ug/mL,这可以从IBU单一成分制剂Nuprin®的历史IBU PK数据看出。当将6 ug/ml作为EC50基准进行比较时,类似的趋势也很明显(表4)。根据镇痛/解热药在建议适应症中出现的重要性,IBU/PE/CHLOR联合联用的延迟Tmax在临床上可能是不可取的。

What,说半天,还是不同意。
还有问题,上面提到IBU CHLOR的PK数据,根本没提PE的PK数据。为什么呢?因为审评员认为PE的分析方法存在重大缺陷,所提交的去氧肾上腺素PK数据不可靠。此外,在同一受试者的样本中,原始结果和复测结果之间的差异是高度可变的,并没有在批内样本中显示类似的低估水平。因此,我们不认为从研究AD-06-06的受试者样本子集再分析的结果外推到研究AD-05-05的结果是合理的。
同时建议:你应该使用充分有效的分析方法提交去氧肾上腺素的药代动力学数据。随着游离去氧肾上腺素分析方法的进步,我们建议您开发一种敏感的测定血浆样品中未代谢(游离)去氧肾上腺素的方法。然后,你可以选择1)重新分析研究AD-05-05中储存的PK样品,前提是这些样品的稳定性可以得到保证;2)进行一项全新的PK研究,设计与ad -05-05相同,采用拟上市IBU/PE/CHLOR胶囊片配方。我们建议您使用PE新验证的分析方法分析PK样本(存储的或新获得的)。我们建议您在进行任何新的PK研究时同时使用布洛芬(单一成分)。重复的BE研究应该包括拟上市的配方。
综上所述,FDA发了一份CRL,拒了。
泪奔。。。吸取教训继续干。。。
分析方法也新开发,测定游离PE,该方法在以前批准的产品(NDA22-565)中使用过。BE重新来过(试验编号AD-08-10)。
研究题目:
一种含布洛芬200毫克,盐酸苯肾上腺素10毫克和马来酸氯苯那敏4毫克的联用制剂的四路交叉生物利用度研究(A Four-Way Crossover, Bioavailability Study Of A Caplet Formulation Containing Ibuprofen 200 Mg, Phenylephrine Hydrochloride 10 Mg And Chlorpheniramine Maleate 4 Mg)
研究目的:
1. 在空腹条件下,以含IBU/PE/CHLOR 200/10/4 mg的三联联剂对IBU、PE和CHLOR的吸收速度和程度与共同服用的单一成分的Motrin IB (IBU 200 mg)、Sudafed PE (PE 10 mg)和Chlor-Trimeton Allergy (CHLOR 4 mg)进行比较;
2. 评价含IBU/PE/CHLOR 200/10/4 mg三联组合中IBU、PE和CHLOR的食物效应。
3. 为了确定在禁食条件下,IBU/PE/CHLOR 200/10/4 mg与单独给药的Motrin IB (IBU 200 mg)相比,IBU从含IBU/PE/CHLOR的联剂中吸收的速率和程度。
受试者:56名(56)健康男性和女性受试者年龄在18-45岁之间,体重指数在18-29 kg/m2之间,体重不低于50 kg,确保约48名受试者完成研究。56名健康人被纳入研究,所有受试者都完成了研究。
实验设计:
这是一项随机的、开放标签的、交叉的、单剂量生物利用度研究,每个受试者接受以下治疗,清洗间隔为7天
治疗A:在禁食条件下给药含IBU 200 mg、PE 10 mg和CHLOR4 mg的三联胶囊片;
处质量B:在进食条件下给药含IBU 200 mg、PE 10 mg和CHLOR4 mg的三联胶囊片;
治疗C:在禁食条件下同时服用Motrin IB®片(IBU 200 mg/片)、Sudafed PE片(PE 10 mg/片)和Chlor-Trimeton Allergy片(CHLOR 4 mg/片)1片;
治疗D:Motrin IB®片一片(IBU 200 mg/片),禁食给药。

五、临床研究

对于改剂型或改规格的非处方药品种,以及采用已确定的非处方药活性成份组成的新复方,在临床价值(临床需求)明确且不增加安全性风险的前提下,无需证明临床优势。
本项目也未提交临床试验。临床生物药剂学已经证明复方与单方体内生物等效了,在单方是OTC且安全有效的前提下,也无需提交临床了。
可见如果没有严谨的临床药理学支持,临床是免不了的。

六、儿童临床研究

《OTC指导原则》未提到儿童人群临床研究,美国上市药品需补充儿童临床研究。
申请人要求免除12岁以下儿童的儿科研究。根据专论允许给去氧肾上腺素和氯苯那敏的剂量,以及根据已批准的布洛芬NDA的有效性和安全性数据,将该产品标记到12岁以下是合适的。PeRC会议对此进行了讨论,并达成了一致意见。此外,委员会还同意,基于安全考虑,可免除对两岁以下儿童的研究(在2007年10月举行的有关儿童咳嗽和感冒药及使用的谘询委员会会议上广泛讨论)。
对于2岁至12岁的儿童,没有任何监管上的理由豁免研究。这种产品可能用于这个年龄的儿童。然而,申请人需要为小至2岁的儿童开发适合年龄的配方,特别是如果申请人确定需要高于专论剂量的去氧肾上腺素来匹配布洛芬和氯苯那敏的剂量间隔。此外,氯苯那敏在最终的专著中没感冒适应症。然而,委员会认为,在每一种成分的安全性和有效性数据得到之前,研究这种三联产品对儿童的安全性和有效性是不安全的。这已传达给了主办方。

七、结论

立项还是要满足临床个性化需求,活性成分应是境内上市的OTC,药学研究和处方药相同,即使杂质超标也不要慌张,评估毒理毒代费用,还得按产品生命周期算算经济账。想要和单方达到生物等效还是比较困难,万一PK不等效,能否找到证据证明这种差异不会带来临床疗效的显著差异,否则,真要做临床,费用还是比较高的。

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