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恩格列净专利被全部无效,江苏豪森等五大制药公司突破壁垒
2020-10-29 09:18:22 来源:药通社 浏览:272
四川科伦、江苏豪森、正大天晴、江苏万邦生化和杭州中美华东等国内五大制药公司先后发起的专利无效进攻获得了里程碑式的胜利。
近日,国知局发布第46013号无效宣告请求审查决定书,宣告跨国药企勃林格殷格翰的降糖药恩格列净化合物专利CN201310414119.9的用途权利要求全部无效。
恩格列净是治疗II型糖尿病患者最好的SGLT2抑制剂降糖药物之一,而且具有唯一可降低心血管死亡的风险的独特优势,仅在2019年其全球销售额就约34亿美元。
他山之石可以攻玉,本无效决定审查书中的几个认定观点,值得国内制药公司进行专利布局、专利申请以及专利无效参考。


1、通式化合物整体具备SGLT-2的抑制活性下,末端替代的化合物或者说母核相同的具体化合物,均可以合理推定为具有大体相当的活性水平。

本案中,无效宣告请求人采用的证据1中公开了与权利要求1请求保护的化合物具有相同主结构的式I化合物,如下:
式I公开了在R3、R4位置取代基可以为多种不同结构的选择,其中不乏有氢和芳基等结构和性质差异较大的取代基。根据证据1的教导,这类式I的化合物整体均具有SGLT-2的抑制活性,因此基于证据1,本领域技术人员能够明确在母核结构不变的情况下,可以对该化合物末端取代基进行多种基团常规的变换,而且变换后的化合物应当具有大体相当的活性水平。
在此基础上本领域技术人员在证据1已经公开式I化合物以及实施例12的化合物的基础上,为了获得结构类似、活性相当的替代化合物,有动机根据证据1的通式化合物公开的内容在R3和R4末端位置使用本领域常见基团四氢呋喃基进行替换,这属于常规的结构修饰,是本领域技术人员解决获得替代化合物这一技术问题的常规技术手段。
可见一般来说具有类似的通式化合物中的所有具体化合物,可以合理推定为具有类似的一般性的活性,此观点与2017年本专利的在先无效决定书中的观点一致。

2、通式化合物中包含的具体化合物的非同一般的活性效果,必须通过活性实验数据来证明

参见决定中的内容:“在本专利说明书中,并未给出任何针对具体化合物的活性实验数据,更未给出任何涉及SGLT-1抑制活性的实验数据。
在阅读本专利说明书内容后,本领域技术人员仅能够意识到本专利的化合物具有一般的SGLT-2的抑制活性,而不会确信其具有超出现有技术常规水平的SGLT-2抑制活性,更不会确信其在具有显著SGLT-2抑制活性的基础上不具有SGLT-1的抑制活性等其他预料不到的技术效果。”
通过以上可以看出,化合物的超出现有技术水平的活性或者预料不到的技术效果,专利局的观点是必须通过实验数据进行证明。

3、说明书中关于效果的定性型描述文字,对其含义的理解采用了严格而谨慎的标准

专利权人提交的反证中,反证2为2015年的出版物,反证3和4分别为涉案专利的发明人之一彼得·艾克尔曼的声明及相关实验记录数据,和对于化合物1A和1B进行活性测试的方法和数据测量方法等的出版物和实验室记录本等文字说明。
专利权人采用反证3和4试图证实恩格列净对于SGLT-2相比SGLT-1选择性高4829倍;并且反证1表明恩格列净与达格列净相比,恩格列净对于SGLT-1抑制活性更低,对于SGLT-2的抑制活性更高,反证2表明证据1的实施例12和达格列净相比,达格列净比证据1的实施例12的SGLT-1抑制活性更低,SGLT-2抑制活性更高。因此,可以得到恩格列净比证据1化合物12具有更低的SGLT-1抑制活性以及更高的SGLT-2抑制活性。
无效决定书中,直接排除了以上的反证,理由为:
“由于本专利说明书对于上述专利权人主张的本专利解决的技术问题并没有提供任何效果实验数据,仅断言性地描述了本专利化合物具有选择性SGLT-2的抑制活性,本领域技术人员根据说明书记载的内容并不能确定本专利化合物具有上述技术效果,解决了主张的技术问题。”
那么为何专利局认为本专利对于抑制活性的描述是“断言性”的呢?我们来看专利说明书中的具体记载。
涉及到抑制活性的描述,在本专利说明书仅有两处,第一处在说明书第0045段,概括性地记载“根据本发明的通式I的化合物及其生理上可接受的盐类具有有价值的药理性质,特别是对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT,特别是SGLT-2 具有抑制效果。另外,根据本发明化合物对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT-1具有抑制效果。与对于SGLT-1的可能的抑制效果进行比较时,本发明化合物优选选择性地抑制SGLT-2”。
专利局认为:
“可见,说明书该部分公开了本专利的化合物具有SGLT的抑制活性,特别是SGLT-2抑制活性,而且本专利说明书中明确公开“本发明化合物对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLTl具有抑制效果”,根据上述说明书记载的内容本领域技术人员能够明确本专利化合物是具有SGLT转运蛋白普遍的抑制作用,如对于SGLT各种亚型都具有抑制活性,如SGLT-1和SGLT-2,但相对比两种亚型,其希望具有更加优异的SGLT-2抑制活性,在说明书中并未排除其对于SGLT-1的抑制活性。”
第二处到化合物效果的描述位于说明书第0269-0276段,其中第0269段公开了“根据本发明的通式I化合物及其生理上可接受的盐具有有价值的药理性质,特别是对于抑制钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT,较优选SGLT-2的效果”专利局认为:
“可见对于SGLT抑制活性仅是较优选SGLT-2,并没有记载对于SGLT-1具有不期望的抑制或者其抑制活性低到何种程度。
反证1至反证6、反证9、反证3-4和反证3-5记载的本专利具有SGLT-1显著降低的抑制活性的技术效果并未在说明书中记载,反证7-8主张的现有技术中迫切的开发需求也是原申请文本未予披露的。上述反证证实的事实是为申请文件引入了新的信息。”
通过以上可以看出,本决定书表达了鲜明的观点:
A、现有技术中的不足导致的研发需求,需要披露在原申请文本,否则相当于为申请文件引入了新的信息,超出了原申请文本的记载。所以不予认可
B、较优选SGLT-2抑制活性,并不能理解为必然不期望抑制SGLT-1
简而言之,专利局认为本专利说明书中仅仅断言式描述了恩格列净具有选择性SGLT-2的抑制活性,但并没有记载恩格列净具有对于SGLT-2相比SGLT-1选择性高的相关内容,因此不考虑以上的反证。
可以看出,专利局对说明书中的定性的效果记载,采用了谨慎而严格的理解标准。

4、申请日之前完成的发明创造和申请文本为最主要的专利授权判断依据

在本决定书中,对“公开换保护”的专利制度,做了较为详细的阐述,强调了在先申请制的原则下,以申请日之前完成的发明创造和申请文本做为最主要的授权判断依据。
“专利制度“公开换保护”的原则在空间维度上为确定技术贡献的范围提供了划界依据,申请文件客观呈现的内容即是申请人在申请日时所完成的发明工作,同时也是对其智慧贡献进行三性评价的事实基础。申请日时已经完成但未写入申请文件中的内容,如果本领域技术人员无法获知,或者即使知晓但无法将其与发明内容建立联系并且结合考虑,也不能作为判断发明技术贡献的依据。
申请文件中能够体现技术贡献的技术效果应当是本领域技术人员根据说明书公开的内容能够确定的。因此,基于我国的先申请制原则,需要以申请日之前申请人完成的发明创造工作以及所提交的申请文件作为判断其能否获得授权的最主要依据”

5、本决定书中的判断原则相比2017年的在先无效决定书,有较大不同。

2017年的专利复审委员会无效宣告请求审查决定第33101号中,本专利权利要求1-6被宣告无效,但涉及到用途的权利要求7-9被维持有效。在先决定书原文内容如下:
“尽管本专利中并未记载具体效果实验数据,然而,本领域技术人员根据现有技术能够预期本专利要求保护的化合物具有一般的SGLT-2抑制活性。基于上述活性,本领域技术人员能够预期所述化合物具有与证据1所披露的一般的治疗糖尿病等的相同的用途。因此,权利要求7-9能够得到说明书的支持,符合专利法第26条第4款的规定。”
可以看出复审委仅仅认定权利要求7-9得到说明书的支持,即不要求说明书中记载具体效果实验数据,只要类似化合物具有相同的活性,即可合理推定本化合物得到说明书支持。
根据在先无效决定书的记载,在先无效宣告请求人仅仅以第26条第4款不支持的理由无效权利要求7-9。这导致专利复审委无法直接采用创造性标准进行评判,从而维持了权利要求7-9有效。

本无效决定书中的要点与启示:

1、说明书记载没有更低的SGLT-1抑制活性的定性效果的文字,导致专利权人的实验记录的涉及高选择性的实验数据不被采纳用于证明技术方案的创造性。
2、恩格列净的SGLT-2抑制活性数据,在专利权人提供的实验记录中记载的效果差于类似化合物即证据1中实施例12中的化合物,导致说明书中强调的SGLT-2抑制活性的效果不具备创造性。
3、用途专利要具备创造性需要满足两个条件,一是相比通式化合物,具体的化合物具备非同一般的显著效果,二是需要有实验数据证明其效果。其中,至少清晰无歧义的定性效果要记载在说明书中。
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