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​新药FE研究:将食物影响扼杀在摇篮里!
2021-09-07 09:00:15 来源:药通社 浏览:129

声明:因水平有限,错误不可避免,或有些信息非最及时,欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及);本文不构成任何投资建议。

口服给药作为最传统的给药方式,凭借其极高的患者顺应性深得人心。药物经口服后首先被胃肠道吸收进入血液循环,之后才能发挥治疗作用。其中影响口服给药药物吸收的因素主要分为以下五个方面:消化系统因素、循环系统因素、药物理化性质、制剂因素以及疾病因素。

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图1.口服给药影响因素

一、食物影响药物吸收

根据图1所示,食物也可以影响药物的吸收。饮食是人类生活中必不可少的一部分,食物可通过直接的或者间接的方式影响药物的崩解、溶解以及吸收程度,而食物与药物间的这种相互作用最终会导致药物吸收的延缓,减少或者增加,当然也有不影响药物吸收的情况。因此,探讨食物对口服药物吸收的影响非常必要。

食物是怎样影响药物吸收的呢?

食物可以通过改变胃排空速率而影响药物吸收,并且不同的食物会对胃排空产生不同程度的影响。一般情况下,固体食物的胃排空比液体食物的胃排空慢。当食用富含脂肪的食物后,胃排空时间也会有一定程度的延长,并且进食富含脂肪的食物时,可促进胆汁分泌,胆汁中胆酸钠具有表面活性剂的性质,可增加药物在小肠内的分散,使溶解速度较小的药物的吸收增加。

举个例子来讲,维生素 B12一般在十二指肠主动吸收,空腹时胃排空速率快,大量的维生素B12同时到达吸收部位,吸收达到饱和,因而只有小部分药物被吸收。因此维生素B12应该饭后服用,饭后胃排空速度减慢,可以让维生素B12缓慢地通过十二指肠,主动转运不会产生饱和,使吸收增多。对于一些会被胃酸或酶降解的药物,胃排空迟缓将增加药物的降解程度。

其次,食物可以通过改变胃肠道的pH影响药物的吸收。空腹时胃液的pH一般在0.9-1.5之间,进食后pH可增加至3.0-5.0。胃液pH不同会导致药物的解离度的不同,进一步影响药物的入血吸收程度。

同时,食物与药物也可以直接发生理化作用从而影响药物的吸收。如牛奶或其它乳制品中的钙离子可与四环素形成络合物,减少四环素的吸收;茶叶水中的鞣酸可与铁制剂中的铁离子结合,影响铁离子的吸收。

综上,药物-食物相互作用可能对药物的安全性和有效性产生显著影响。因此,评估食物对药物生物利用度的影响,对于保障临床用药的安全性和有效性、确定与食物相关的最佳用药方案来说非常重要。

二、新药研发中的食物影响(FE)研究

饮食状况会随着食物数量和种类的不同而变化,难以长期严格地控制,因此鼓励研发不受食物影响的药物制剂。当无法研发此类制剂时,可通过开展良好和规范的 FE 研究,探究药物是否能与食物同服、以及何时或如何与食物同服。

1. 什么情况需要进行FE研究?

对于新化学实体(NCEs)的口服制剂,一般均需要开展 FE 研究。对于改良型新药或新的复方制剂,需考虑进行 FE 研究。

2.通过 FE 研究可获得哪些信息?

(1)食物是否影响药物的系统暴露,其影响程度如何;

(2)食物是否改变药物系统暴露的变异性;

(3)某些情况下,膳食中营养成分构成或热量的不同(如高脂餐/低脂餐),是否会导致食物对药物影响的程度发生变化。

3.开展FE研究的时间?

越早越好,通常应在确证性临床研究前完成 FE 研究,明确食物影响的程度、确定服药与进餐之间的间隔。

4.FE研究的一般考虑有哪些?

(1)若食物(如高脂餐)对药物暴露有影响,则需要评估不同类型的食物(如低脂餐)对药物药代动力学的影响,有助于确定食物相关的给药方案。

(2)若药物的安全性或疗效受到食物的不利影响,必须空腹服用时,则需要确定服药与进餐之间的实际间隔(例如,餐前 1 小时或餐后 2 小时),以便患者实际用药过程中遵照药品说明书中推荐的服药方法。

(3)对于口服给药的调释制剂,通常需要开展 FE 研究。应考虑药物与食物同服可能引起的生物利用度变化,或发生药物突释的可能性,避免受试者发生安全性风险。

(4)对于固定组成的复方制剂,食物对其中各活性成分的影响,可能不同于单独使用每种活性成分时的影响。因此,建议评估使用复方制剂后食物对复方制剂中各活性成分的影响。

(5)若药物制剂在临床研发过程中发生变更(例如对制剂进行优化,或开发新的制剂),需考虑食物影响发生改变的可能性,必要时对变更后的制剂进行额外的 FE 研究。

5.怎样设计FE研究?

(1)试验设计

推荐采用随机、均衡、单次给药、两周期、双交叉试验设计。受试者在一个试验周期空腹服药,另一试验周期进食试验餐后服药。两周期之间需要间隔足够的清洗期(至少为试验药物的 5 个消除半衰期)。对于消除半衰期较长(如超过 24 小时)的药物,也可采用单次给药、平行试验设计。空腹组和进餐组的受试者应具有相似的人口统计学特征。

(2)样本量

推荐在 FE 研究的每个膳食类型组中至少纳入 12 例受试者。

(3)受试者

通常选择健康成年受试者开展食物影响研究,必要时也可选择患者人群作为研究对象。建议纳入男性和女性受试者,除非适应症是针对单一性别患者(如口服避孕药),或出于安全性考虑而排除一种性别的患者(如药物具有致畸性,应排除育龄妇女)。

(4)剂量选择

建议使用拟推荐的临床治疗剂量。当健康受试者接受临床治疗剂量存在安全性风险时,若治疗剂量范围内药物呈线性药代动力学特征,可采用试验制剂的最高规格代替最高剂量。对于在治疗剂量范围内具有非线性药代动力学特征的药物,建议使用药品说明书中列明的最高剂量和最低剂量分别进行单次给药 FE 研究。

(5)给药状态

空腹状态:研究给药前夜至少空腹 10 小时后,以 240 毫升水送服试验药物。服药前 1 小时至服药后 1 小时内禁止饮水。服药后 4 小时内不允许摄入任何食物。

进餐状态:研究给药前夜至少空腹 10 小时后,受试者于研究当日给药前 30 分钟时开始进食推荐的餐食,并在 30 分钟内用餐完毕,在开始进餐后30分钟时用 240毫升水送服试验药物。服药前 1 小时至服药后 1 小时内禁止饮水。服药后 4 小时内不允许摄入任何食物。

限定进餐间隔的空腹状态:当食物能够显著改变药物的系统暴露而需要空腹服药时,常规空腹过夜的研究条件可能不便于患者实际用药,并且空腹过夜的研究结果可能不适用于患者空腹时间较短的情况。

(6)生物样本采集

空腹和进餐状态给药期间,按照预定时间点采集受试者的生物基质(如血浆)样本,用于表征完整的血药浓度-时间曲线(如每个给药周期每名受试者收集 12~18 个样本)。若预期同时给予试验药物和食物会改变体内血药浓度变化特征,可以分别在空腹给药和进餐给药阶段设计不同的采样点。

(7)检测物质

推荐测定原形药物。

6.FE研究中的数据分析与结果报告

应报告每例受试者服药后检测成分的血药浓度测定结果,给出算术坐标以及对数坐标下每例受试者的药时曲线、不同饮食状态的平均药时曲线。

一般汇报以下药代动力学参数:药物的总暴露量(AUC0-∞,AUC0-t)、峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、滞后时间(tlag)、终末相消除半衰期(t1/2)、表观清除率(Cl/F)、表观分布体积(Vd/F)。

以上信息均为简述,完整的FE研究详见《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》。

参考来源:

CDE官网| www.cde.org.cn

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