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CMC专栏:固体分散技术知多少?
2021-09-08 08:50:51 来源:药通社 浏览:112

引言

如果非要许一个与药物有关的愿望的话,我希望所有的药物都可以口服有效。

口服给药毫无疑问是最人性化的给药方式,因为它不痛不痒,遇到像糖丸(脊髓灰质炎减毒活疫苗)这种滋味好的,甚至会让人有再来一颗的冲动。

但是口服给药也有一个不容忽视的缺点,那就是给药后药物必须经过胃肠道吸收才能入血发挥疗效,因此相比于注射给药,口服给药的生物利用度大打折扣。

那么怎样才能提高口服药物的生物利用度呢?

生物利用度(Bioavailability BA)是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。口服生物利用度取决于药物水溶性、药物渗透性、溶出速率、首次通过代谢、系统前代谢等一系列因素。目前很多药物口服生物利用度低的最常见原因是溶解性差和渗透性低,因此改善药物的生物利用度主要考虑通过溶解度和渗透性两方面入手。

而近些年随着高通量筛选和组合化学的应用,越来越多新的化合物被合成。有调查显示,在这些新合成的化合物中有70%都存在溶解度低的问题。因此怎样提高这些药物的溶解度,以达到更好的临床治疗效果是目前药剂学领域的研究热点。

目前常用的提高溶解度的方法主要包括成盐、加入增溶剂、助溶剂等辅料、改变溶媒或选择混合溶剂、修饰药物分子结构以及采用固体分散体、自微乳化系统等药物制剂新技术。

固体分散体(SD)

固体分散体(SD)的概念最早由Sekiguchi等人提出,目前普遍指将药物以分子、离子、晶体、无定形等高度分散的状态分散在载体中所形成的一种分散体系。SD可以通过改变低溶性药物的孔隙度、颗粒大小和润湿性来提高溶解性。并且相比于脂质体和纳米颗粒,SD具有更高的载药量。

无定形固体分散体(ASD)

近年来,固体分散体被特指为无定形固体分散体,即药物以高能态的无定形或分子形式分散于载体材料中。药物的晶型很大程度上决定着药物的药效,晶体药物转化为其无定形形式会显著提高药物的表观溶解度。但无定形APIs的热动力学稳定性差,储存过程中容易析出结晶,开发难度大。为了克服这一缺点,通常将无定形 APIs 与适宜的载体制备成具有单一玻璃化转变温度(glass transition temperature ,Tg)的单相无定形固体分散体。目前无定形固体分散体被广泛应用在BCSⅡ类药物溶解度的提高研究中,其在非漏槽溶出条件下可以形成过饱和递药系统,使药物分子处于高能态且具有较高的化学势,有效地提高了药物的跨膜吸收。

固体分散体的分类

1.简单低共熔混合物(eutecyic mixture):药物一般以微晶形式均匀分散在固体分散体中。

2.固体溶液(solid solution):药物以分子状态均匀分散在载体材料中。按药物与载体材料的互溶情况,分完全互溶和部分互溶。按晶体结构,可分为置换型和填充型固体溶液。

3.共沉淀物(coprecipitate):也称共蒸发物,是由药物与载体材料二者以恰当的比例形成的非结晶形无定形物。

4.玻璃溶液和玻璃混悬液(glass solution):药物溶于熔融的透明状的无定形载体中,骤然冷却,得到透明玻璃状的固体溶液。

固体分散体的优势

1. 药物可以高度分散的状态存在于载体中,使难溶性药物的溶解度和溶出度提高,进一步可提高其生物利用度。

2. 利用载体的包蔽作用,可延缓药物的水解和氧化。

3. 可以掩盖药物的不良气味,降低药物的刺激性,提高患者顺应性。

4. 使液体药物固体化,方便储存和携带。

固体分散体的载体

水溶性载体:聚乙二醇类(PEG4000和PEG6000),聚维酮,有机酸类,糖类与醇类以及尿素等。

难溶性载体:纤维素类(EC)、聚丙烯酸树脂类(Eudragit L和Eudragit S)以及脂质类(胆固醇、棕榈酸甘油酯以及胆固醇硬脂酸甘油酯)

肠溶性载体:醋酸纤维素肽酸脂(CAP)、羟丙甲基琥珀酸肽酸脂(HPMCAS)、羟丙甲纤维素肽酸脂(HPMCP)以及羧甲乙基纤维素(CMEC)等。

多孔无机材料:介孔二氧化硅、介孔碳酸镁等。

固体分散体的制备

1.熔融法:将药物粉末与载体粉末按比例混合均匀,用油浴或水浴加热至完全熔融,也可将载体加热熔融后,再加入药物搅拌,然后寄哪个熔融物在剧烈搅拌下,迅速冷却成固体或将熔融物迅速倾倒在不锈钢板上成薄膜,在板的另一面吹冷空气或用冰水,使骤冷成固体。

2.溶剂法:又称为共沉淀法或共蒸发法。将药物或载体共同溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混合均匀,除去溶剂即可得到固体分散体。可以处理不能通过喷雾干燥或HME处理的化合物。

3.溶剂-熔融法:先将药物溶解于少量有机溶剂中,然后将该溶液和溶化了的载体混匀,蒸去有机溶剂,用熔融法冷却固化即可得固体分散体。

4.研磨法:将药物和载体混匀后,强力持久地研磨一定时间,借助机械力使形成固体分散体。

5.喷雾干燥法:喷雾干燥是将药物和聚合物溶解在溶剂中的过程,当溶液雾化到通过干燥室的液滴中时,溶剂迅速蒸发的过程。由喷雾干燥的分散体(SDD)产生的颗粒通常是球形的,其微米尺寸范围内。为了有效的喷雾干燥,需要药物和聚合物在具有相对较低沸点的普通溶剂中有较高的溶解度。

6.热熔挤出法:热熔挤出法(HME)是指在控制温度、进料速率和混合速度下通过旋转螺钉时加热药物、聚合物和添加剂的过程。用热熔挤出法制备固体分散体要求材料熔点低并且热稳定性高。通常,通过热熔挤出法所制备的产品是紧凑的颗粒,具有适宜的流动性,可以大批量生产并且批次之间变化很小。因此热熔挤出法是一种适合于大规模工业生产的无溶剂技术。

除了以上几种,还包括:冷冻干燥法、减压/加热蒸馏干燥法、超临界流体法以及静电纺丝技术等。

固体分散体研究近况

1.三元固体分散体系

目前固体分散体存在的主要问题为:不同方法制备的固体分散体性质差异较大、方法重现性不好、物理稳定性差、无定形药物极易析出结晶等。在以上所有的不足中,固体分散体的物理稳定性差,即固体分散体的老化问题是最为严重也是最受关注的。

有研究显示,在晶体固体分散体中加入阴离子聚合物稳定剂后,稳定剂可以吸附于纳米晶体表面而发挥一定的稳定作用,使体系中纳米晶体的粒径在一定时间内维持稳定。

也有一些研究者采用阴离子聚合物为载体制备固体分散体。例如,有人发现采用阿拉伯半乳聚糖作为载体制备姜黄素固体分散体,可以将姜黄素的溶解度增大近10倍。

也有研究发现,在表面活性剂存在的情况下,可以抑制无定形固体分散体中晶体的生长速率。

有人也发现在二元混合物中加入20-80%的西咪替丁可以有效地稳定样品,抑制消炎痛的结晶。并由此提出使用由两种无定型药物组成的系统可以提高了药物的玻璃态稳定性喝药物溶解度的理论。

2.缓释固体分散体(SRSD)

缓控释技术凭借其可以稳定服药后血药浓度平稳维持在治疗窗范围内被广泛应用于临床治疗中。因此有人采用固体分散体技术用不溶性聚合物作为基质是制备得到了缓释固体分散体(SRSD)。缓释固体分散体的制备可导致药物持续释放到血液中,减少药物快速代谢和体内消除的影响,维持治疗的血液浓度,提高药物的生物利用度。


参考文献:
[1]Pacułt Justyna et al. How can we improve the physical stability of co-amorphous system containing flutamide and bicalutamide? The case of ternary amorphous solid dispersions.[J]. European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences, 2021, 159 : 105697-105697.
[2]罗怡婧,黄桂婷,郑琴,岳鹏飞,杨明.药物固体分散体技术回顾与展望[J].中国药学杂志,2020,55(17):1401-1408.
[3]陈巧巧,董爽,王东凯.固体分散体技术的研究进展[J].中国药剂学杂志(网络版),2019,17(04):127-134.

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