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冻干过程中的关键因素
2022-01-06 08:54:44 来源:药事纵横 浏览:129
前言

药品冻干包括准备好药液、预冻、升华干燥、解析干燥、密封保存这五个步骤;影响冻干成品质量和冻干效率的关键是预冻阶段、升华阶段与解析阶段。
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图片来源网络
一.预冻阶段
预冻阶段的影响因素主要有药液中固体含量、冻结方式、冻结温度、冻结时间、冻结速度及退火处理等。
1.药液中固体含量
一般配制成含固体物质4%~15%的稀溶液,厚度宜在12~15mm。如果固体含量少于2%,骨架稳定性差,干燥过程中,药品微粒不能附着在基质上,会被逸出的蒸汽带到西林瓶的塞子上,甚至带到真空室中。如果药液过厚(固体含量高),升华干燥过程中供热不足,冷凝器温度偏高或真空度不足,会导致制品的水分偏高。
2.冻结方式
冻结方式影响冰晶大小和形态,也影响制品的干燥速率和冻干质量。定向结晶的制品结构均一性良好,表面没有冻结浓缩,干燥时水蒸气更容易逸出,加快了干燥。全域过冷结晶受冰晶成核温度影响,导致升华干燥不均匀。
3.冻结速度
冻结速度的快慢直接关系到物料中冰晶颗粒的大小,进而影响固态物料的结构和升华速度。

冻结速度分类
慢冻
1.较长时间达到冻结温度。
2.在共晶点(粥状冰)附近,维持一段时间,再降温。
快冻
1.产品进冻干机后,机器全速制冷。
2.产品放入冻干机后,维持搁板温度在 0℃左右 (制品不结冰),使制品处于液态较低的温度,然后机器全速制冷。
3.先将搁板制冷至- 30 ~ - 35℃,再放入制品,然后机器全速制冷。

冻结速度快 (10~50℃/min)时,则晶核多、晶型小,冻品结构均一,但有冻结不完全的风险; 快速冻结后的冰晶细小,升华后的骨架间隙小,使升华速率降低,成品粒子细腻,多孔结构好,复溶性好;而冻结速度慢 (1℃/min)时,则晶核少、晶型大,冻品结构的均一性差,使升华速率变快,不易复溶3。
4.冻结温度
制品在降温过程中,溶液开始析出晶体的温度为冰点;继续降温,当降到一定温度时,溶质和溶媒共同全部结晶,这个温度为共晶点 (凝固点);溶液在冰点和共晶点这段温度范围内凝固。因为凝固点就是融化的开始点,所以共晶点又叫做最低共熔点4。
使物料温度迅速降至共晶点以下,使物料中游离的水冻结成冰。一般采用的温度在共晶点温度以下5℃,也可以在共晶点温度以下10~15℃。
5.退火
首先以一定的升温速率,把预冻好的样品,从预冻的终温加热到低于样品的共熔点的某一特定的温度,保持一定时间,然后再把制品以一定的降温速度降到共晶点温度以下或玻璃化温度以下,这个过程叫退火。
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图片来源网络
干燥前进行退火操作,可以强化结晶,提高非晶相最大浓缩液的玻璃化温度;还可以改变冰晶大小分布与形态,加快干燥。
6.冻结时间
预冻时间药根据机器的情况来决定,保证抽真空之前所有产品均已冻实,不致因抽真空而溢出瓶外。
干燥箱的搁板从室温30℃降到-40℃约需2~4个小时,在制品样品温度降到预定的最低温度后,还需在此温度下保持1~2小时。
二.升华干燥阶段-去除90%的水
在真空条件下,将固态药物保持在-60℃或更冷,然后通过降低冻干箱内压力或略微升高搁板温度使其升华。升华干燥是冷冻干燥的主要过程,目的是将物料中的冰升华逸出,整个过程不允许冰出现融化。
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图片截自网络
如上图所示,干燥是从外表面逐步向内的,冰晶升华后残留的间隙为水蒸气逸出提供通道。干燥层和冻结层的界面称为升华界面。一般制品干燥过程中,升华界面约以 1mm·h-1 的速度向内推进。当全部冰晶去除时,升华干燥就完成了,此时可除去90%左右的水分。制品中冰的升华是在升华界面进行的。升华时所需要的热量是由加热装备(通过搁板)提供,搁板温度由制品的温度、冻干箱的压强(真空度)和冷凝器的温度决定。
升华干燥阶段主要受温度、升温速率和真空度的影响。
(1)温度
升华过程中有两个关键的温度参数:最低共熔点和崩解温度。崩解是指干燥层的产品温度升高到一定程度失去刚性,不再疏松多孔,会发粘并且颜色加深,此时的温度叫崩解温度。崩解温度Tc可以通过冻干显微镜测得,用于反映干燥和塌陷情况1,2。
有些产品崩解温度高于共熔点温度,升华时只需控制产品温度稍低于共熔点温度即可;对于崩解温度低于共熔点温度的产品,以控制崩解温度为准。产品的崩解温度取决于产品本身的物性和保护剂的种类,优选具有较高崩解温度的材料2,5。
所以冻结层的温度应低于共熔点温度;干燥层的温度要低于崩解温度。通常温度设定在共熔点下2~5℃,搁板温度控制在-10℃~+10℃。
(2)升温速率
升华阶段的升温速率不能过快,温度上升过快,制品受到的来自搁板的热量超过其升华所需的热量,多余的能量来不及传导至升华界面而使底部融化,从而导致冻干失败。
(3)真空度
预冻结束就是开始抽真空,要求在0.5h左右的时间真空度能达到10Pa;当冻干箱的压强<0.1mba时,箱内气体的对流传热可以忽略;而压强>0.1mba时,对流传热明显增强。升华阶段真空度在10~30Pa时,对于传递热量和升华均有利。
升华干燥终点判断6:
(1)干燥层和冻结层的交界面升华面到达瓶底并消失。
(2)产品温度上升到接近共熔点的温度。
(3)冻干箱的压力与冷凝器的压力接近,且压差恒定。
三.解析干燥阶段-控制水分在2%左右
物料中所有冰晶升华干燥后会留下许多空穴,仍残留约10%的水分。解析再干燥主要是去除未冻结的结合水(吸附在干燥物料的毛细管壁和极性基团上),使水分降低,维持在2%左右,得到干燥的物料。
1. 解析温度
由于解析阶段要去除的水是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水,因此除去这部分水,需要客服分子间的作用力,需要更多的能量。可以把制品温度加热到允许的最高温度,一般将搁板温度温设置在+30℃左右,并保持恒定。
2. 干燥时间
解析的阶段初期,由于板温升高,残余水分少又不易气化,因此制品温度上升较快。但随着制品温度与板温逐渐靠拢,热传导变得缓慢,因此残余水分干燥的时间与大量升华的时间几乎相等甚至更长。一般需要4-6h.

参考文献

1. 勒力等,冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展[J],聊城大学学报.

2. 徐成海等,冻干技术的几个热点问题,第十届全国冷冻干燥交流会论文集.

3. 冻干机的基本原理及实验,制药网.

4. 最全的药品冻干过程中各关键环节的控制要点,培优创新.

5. Designof Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals: Practical Advice[J];PharmaceuticalResearch, Vol. 21, No. 2, February 2004.

6.冻干升华干燥终点判断方法汇总,蓓迪(北京)科技有限公司.

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